Em Mutantes, jogadores competem para criar os guerreiros mais poderosos combinando características genéticas únicas. O objetivo é dominar a arena, congelar os mutantes mais valiosos e acumular Pontos de Vitória. O jogo se desenrola em cinco rodadas, onde os jogadores alternam ações até esgotarem suas cartas, buscando posicionar seus tokens estrategicamente na trilha da arena para maximizar a pontuação.

Cada rodada envolve três etapas: avaliar o confronto, mover seu Mutante Ativo e realizar uma ação entre implantar um novo mutante, obter uma nova carta de mutante ou preparar um mutante para o próximo turno. Além da competição direta, os jogadores podem acumular pontos extras ao final do jogo, revelando seus arquivos e contabilizando o valor de congelamento dos mutantes armazenados.

Mutantes também oferece um modo solo desafiador, "Uprising", onde o jogador enfrenta um chefe poderoso. Em vez de acumular pontos, o objetivo é reduzir a vida do chefe, utilizando os pontos que seriam ganhos em uma partida normal. O primeiro jogador a zerar a vida do chefe vence o desafio.